Frank Detomello zaczyna chorowac na grypę. Wewnątrz jego ciała, (które nazywane jest przez jego mieszkańców "Miastem Franka" ) biała krwinka, policjant Osmosis Jones i tabletka przeciwko przeziębieniu Drixorial, muszą stoczyć walkę z bezwzględnym wirusem, który zaatakował ciało Franka.